Le 16 août 2015, le milliardaire américain, en tête des sondages loin devant les prétendants républicains à la Maison Blanche, juge que l'accord n'empêchera pas l'Iran d'avoir l'arme nucléaire. "Ils seront une nation tellement riche, une nation tellement puissante qu'ils auront l'arme nucléaire. Ils vont prendre le contrôle de parties du monde dont on n'a pas idée et je pense que cela va mener à un holocauste nucléaire", dit-il.
"Ma priorité numéro un est de démanteler l'accord", lance-t-il le 22 mars 2016 devant la convention annuelle du groupe de pression américain favorable à Israël, Aipac, devant laquelle défilent les candidats à la présidentielle. "Cet accord est catastrophique pour l'Amérique, pour Israël et pour tout le Moyen-Orient". "Nous allons totalement démanteler le réseau mondial terroriste de l'Iran qui est imposant et puissant, mais pas aussi puissant que nous", ajoute-t-il.
Le 1er février 2017, dix jours après l'entrée en fonction de Donald Trump, la Maison Blanche dénonce "le comportement déstabilisateur" de l'Iran, stigmatisant en particulier le tir de missile balistique "provocateur" mené par Téhéran. "L'Iran joue avec le feu. Ils ne se rendent pas compte à quel point le président Obama avait été +gentil+ avec eux. Pas moi!", tweete le 3 février le président américain.
Le 21 mai 2017, Donald Trump appelle tous les pays à "isoler" l'Iran, dans un discours à Ryad, en Arabie saoudite. "Du Liban à l'Irak en passant par le Yémen, l'Iran finance, arme et entraîne des terroristes, des milices et d'autres groupes terroristes qui répandent la destruction et le chaos à travers la région", déclare-t-il.
Le 19 septembre 2017, le président américain affirme que l'accord nucléaire est "un des pires auquel les Etats-Unis aient jamais participé". "Le gouvernement iranien a transformé un pays riche, avec une grande histoire et culture, en un Etat voyou amoindri économiquement", lance-t-il devant l'Assemblée générale de l'ONU.
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Le 1er janvier 2018, le président Trump affirme que "le temps du changement" est venu en Iran, après des manifestations, violemment réprimées, contre le pouvoir, les difficultés économiques et la corruption. Le lendemain, il dénonce le régime "brutal et corrompu" au pouvoir en Iran. "Le peuple a peu de nourriture, une forte inflation et pas de droits de l'Homme", ajoute-t-il.
Le 8 mai 2018, Donald Trump annonce le retrait des Etats-Unis de l'accord sur le nucléaire avec un retour de toutes les sanctions. "Aujourd'hui nous avons la preuve définitive que la promesse iranienne était un mensonge", dit-il, en qualifiant l'accord de "désastreux". "Tout pays qui aidera l'Iran dans sa quête d'armes nucléaires pourrait aussi être fortement sanctionné par les Etats-Unis", ajoute-t-il.
Le 22 juillet 2018, Hassan Rohani avertit les Etats-Unis de ne pas "jouer avec la queue du lion", assurant qu'un conflit avec Téhéran serait "la mère de toutes les guerres". "NE MENACEZ PLUS JAMAIS LES ETATS-UNIS OU VOUS ALLEZ SUBIR DES CONSÉQUENCES TELLES QUE PEU AU COURS DE L'HISTOIRE EN ONT CONNUES AUPARAVANT", réplique le président américain dans un message sur Twitter adressé nommément à son homologue iranien et rédigé entièrement en majuscules.
Mais le 30 juillet, Donald Trump se dit prêt à rencontrer les dirigeants iraniens "quand ils veulent", "sans conditions préalables". "Les menaces, sanctions et effets d'annonce ne fonctionneront pas", lui répond le ministre iranien des Affaires étrangères Mohammad Javad Zarif.
Le 6 août, Donald Trump se dit "ouvert" à un nouvel accord avec Téhéran, tout en confirmant le rétablissement de sanctions économiques. "Au moment où nous maintenons notre pression économique maximum sur le régime iranien, je reste ouvert à un accord plus global qui concernerait l'ensemble de ses activités néfastes, y compris son programme balistique et son soutien au terrorisme", dit-il.